アセトアミノフェン中毒治療の指針

1. 治療方針とポイント
   • 服用量のチェックと重症度の評価
     
   • 胃洗浄の適応
     
   • 輸液と強制利尿
     
   • N-アセチルシステインの投与
     
   • 血液浄化法の適応
     
   • 検査計画
     
   • 退院の目安

2. 原因となり得る市販薬剤
   
3. 血清中濃度の推定方法
   
4. 重症度の目安
   
5. アセトアミノフェンとは
   
6. アセトアミノフェンの中毒症状
   
7. 参考文献

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治療方針とポイント

• 単独過量服用では当初ほとんど無症状 24時間以内は無症状なので処置が遅れるのが問題

• 肝障害は全身状態がいったん改善するのが特徴、軽症と見誤るな

• 確定診断は血中濃度の測定だが、事実上無意味

• 服用量のチェックと重症度の評価
  • 服用した薬剤の空袋、容器などを全部持ってこさせる
  • 服用からの時間の推定
    不明の場合には６時間以内として処理する
  • 合剤の他の薬物の毒性をチェック

• 胃洗浄の適応
  • 全例最初にNG-tubeは入れて胃内容を吸引
    

  • 服用４時間以内なら無条件で胃洗浄行う
    
    • 吸収が早いので遅いと効果ない。30分以内が望ましい

  • 服用６時間以内で消化管運動抑制する薬剤服用していれば胃洗浄行う
    • 消化管運動抑制薬剤(アトロピン、抗鬱薬、麻薬)併用していれば6時間以上経っても有効
  • それ以外は胃洗浄行わない

  • １時間以上経過していたら活性炭は投与しない
    • 活性炭はアセチルシステインも吸着してしまう
    • 服用１時間以内なら活性炭投与有効と言われている

• 輸液と強制利尿
  • 強制利尿は行わない、尿量を確保するだけでよい
    ( ヴィーンF 100ml/hr を目安とする)
    • 強制利尿は効果ない、有害無益
      
    • 大量投与でも未変化体の腎からの排泄2%(Prescott 1973)
      
    • 「交通渋滞の中でスポーツカーのアクセルを空ぶかしするが如し」

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• N-アセチルシステインの投与
  • 血清中濃度高いと思われたら(成人7.5g以上、または150mg/kg以上)
  • アセチルシステインは前駆物質
    グルタチオンそのものを投与しても肝細胞内に入らない
    現在、静注用の製剤はない

  • 製剤として、
    ARB、ムコフィリン、アセテイン、サテリット がある

  • ムコフィリン液
    当院では、「ムコフィリン(エーザイ)」吸入液
    352.4 mg/ 2ml/ A
    • 絶対静注するな! NG-tubeまたは経口投与

    • 初回量 0.7ml/kg (140mg/kg)
      ( 体重60kgとして8.4g＝24 A、50kgで18 A )

    • ４時間毎に 0.35 ml/kg (70mg/kg)

    • 計１７回 ７２時間投与する

    • ８(〜10)時間以内に開始が望ましい
    • 16時間以内なら有効
      • ８時間以上経過すると肝障害発生率高くなる
      • 16時間以上経過しているとほとんど効果ない
      • 24時間までなら投与しないよりした方がよい(Harrison 1990)

    • 副作用: 嘔吐、下痢、蕁麻疹

    • 嘔吐する場合制吐剤使う
      • プリンペラン(メトクロプラミド)1mg/kg iv/im

      • ドロレプタン(ドロペリドール)1.25〜2.5mg iv

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• 血液浄化法の適応
  • 服用４時間以内の場合に限りDHPを２クール行う

  • 組織より血中に多く存在し、蛋白結合度低いことから理論上血液灌流有効だが
  • 半減期短く効果ないと言われている(Winchester 1985)
  • 中毒量でも4時間以内に血清中濃度最高となる
  • 服用24時間以上経過していれば肝障害予防のための血液浄化は無意味
  • 「目的地に早く着きたいからと言って新幹線の中を走るが如し」

  • 以上のような理由から、
    • 絶対的適応：
      　1) 不明服毒量(10g以上)で服毒後４時間以内
      　1) 20g以上の服毒で６時間以内
      　2) 10g以上の服毒で肝機能障害がすでにあるか出現したもの

    • 相対的適応：
      　1) 10g以上と推定され、量が不明
      　2) 致死量に近くＤＨＰで除去可能な他の薬物を同時に服毒しているとき

• 血液透析の適応になるのは
  腎障害
  治療に抵抗する代謝性アシドーシス、電解質異常

原因となり得る市販薬剤（アセトアミノフェン含有量）

経口摂取４時間後のアセトアミノフェン血清中濃度の推定方法

血清中濃度(μg/ml)＝0.59 × 摂取量(mg/kg)

重症度の目安

• 常用量としては 1.2g/day以上、10日間以上投与すべきでない

• 150mg/kg以下の内服では肝障害発生しない(体重60kgで9g:ノーシンで30包)
  ただし、2.4g(150mg/kg以下)でも死亡例の報告がある

• 250mg/kg以上では重症となる(体重60kgで15g:ノーシンで50包)

• 340mg/kgで重症肝障害発生の危険(体重60kgで20g:ノーシンで68包)
  (１錠300mgとして体重60kgで70錠)

• 5 g以上でなんらかの肝障害、10 g以上を重症として扱い、15g以上で劇症化する

• 7.5g以上の内服で８時間以上経過したものは積極的治療が必要

• 服用後４時間以後の血清中濃度は肝障害と相関する
  (4時間以内の濃度は参考にならない)

• 服用後4時間後の血清中濃度は
  • 200μg/ml以上あれば60%が重症肝障害
  • 300μg/ml以上だと90%

• 高速液体クロマトグラフィー
• ガスクロマトグラフィー
• 比色法 (誤差が多い)

アセトアミノフェンとは

• コールタールに含まれるパラアミノフェノール誘導体の一つ

• アニリン系薬剤に分類される

• 解熱鎮痛作用
  アミノピリンの発ガン性(1977)、フェナセチンの腎障害、アスピリンのライ症候群との関係が問題となり、アセトアミノフェンは市販解熱鎮痛剤として多用されてきた。本邦でもほとんどの市販かぜ薬にアセトアミノフェンが含まれていると言っても過言でない。

• 吸収が速い
  • ほとんど完全、速やかに消化管から吸収される
  • 薬用量で60分、中毒量でも4時間以内に血清中濃度最高となる

• 中間代謝産物に毒性
  • 大部分は肝でグルクロン酸抱合(52%)と硫酸抱合(42%)される
  • 2%はそのまま尿から排泄される
  • 4%はチトクロームP-450代謝経路に入り、代謝産物としてN-アセチル-P-ベンゾキノン(N-アセチルベンゾキノニミン)になり
  • glutathionによりメルカプトール酸となって尿中排泄

• 毒性の機序
  • 毒性高い:
    経口LD50: 338 mg/kg(マウス)
    (アミノピリン 1700mg/kg、フェナセチン 1650mg/kg)

  • グルタチオンが正常の20〜30%以下になるとN-アセチルベンゾキノニミンが細胞蛋白の高分子物質と共有結合し肝細胞壊死
    大量に摂取するか、アルコール常用してグルタチオンが枯渇しているとメルカプトール酸に代謝排泄されずN-アセチル-P-ベンゾキノンが蓄積する。これが毒性強い。

  • 動物実験では、アセトアミノフェンは肝障害のモデルとして使われる

  • アセトアミノフェン自体には毒性ない

• 毒性に影響する因子
  • グルタチオンを減少させる
    　アルコール常用
    
  • タガメット(シメチジン)：毒性代謝産物の産生を抑える
  • ラニチジン：グルクロン酸抱合を阻害し肝毒性増強(Rogers 1988)
  • 抗ヒスタミン薬：毒性代謝産物の産生促進

アセトアミノフェンの中毒症状

• 単独過量服用では当初ほとんど無症状
  24時間以内は無症状で処置が遅れるのが問題

• 24時間以内には食欲不振、嘔気、嘔吐(20%に)、全身倦怠感

• 他の合剤による症状
  ブロムワレリル尿素: 意識障害など

• 重症中毒の症状
  
  • 大量だと3〜4時間目に昏睡、代謝性アシドーシス
  • 白血球減少、血小板減少、低血糖、昏睡
  • 腎障害：1〜3%、腎尿細管障害（尿細管細胞の直接障害により、24〜72時間後に出現、腰背部痛、血尿、蛋白尿　予後はよい）、重症例は稀
  • 心電図変化は頻度高くない(原因不明)
  • 肝障害：12〜36時間してGOT/GPT上昇し始め、３日目で最高に達する
  • 劇症肝炎の原因となり得る
  • 軽度の高ビリルビン血症、プロトロンビン時間延長

• 1〜3週間で回復する

• 溶血、メトヘモブロビン血症は起こらない

中毒症状の経過 (Doul, 1980)

参考文献

1. 内藤裕史 著: 中毒百科.南江堂,東京,1991.pp222-225

2. 大谷美奈子,岡森清司:アセトアミノフェン:アニリン系薬剤.救急医学 12:1310-1313,1988.

3. Prescott LF, et al: Lancet 1:519-522,1971.

4. Harrison PM et al:Improved outcome of paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet 335:1572-1573,1990.

5. Rogers SA et al:Inhibiton by ranitidine of acetaminophen conjugation and its possible role in ranitidine potentiation of acetaminophen-induced hepatotoxicity. J Pharmacol Exp Ther 245:887-894,1988.

6. Winchester JF et al:Extracorporeal treatment of salcylate or acetaminophen poisoing: Is there a role? Arch Intern Med 141:370,1985.
7. Doul J, Klaassen CD, Amdur MO: Casarett and Doull's Toxicology. 2nd ed.,Acetaminophen. Macmillan Publishing, New York, 1980, pp682-683.