視神経症

optic neuropathy

§　視神経症

病　態：視神経線維の機能障害．発症の場は髄鞘(脱髄性)か神経細胞(軸索変性)か，となる．経過により，神経線維の一部分あるいは大部分が喪失し視神経萎縮に至る．

❶原発性：多発性硬化症とその亜型．中枢神経髄鞘抗原を標的とする自己免疫性炎症．しばしば視神経炎として，原因不明に扱われる．通常の生理学的条件下ではCNSは免疫特権環境にあると考えられており，持続感染などで血液関門が破綻すると通過するリンパ球が増え自己抗原を認識する．
❷感染性：中枢神経への病原体(結核，梅毒，ウイルス，など)の侵入
❸遺伝性：Leber遺伝性視神経症，など
❹栄養障害，中毒・代謝性・薬剤性，低酸素性および虚血による脳脱髄症候群，周囲病変の圧迫・浸潤，vit B₁₂欠乏など．緑内障性や強度近視性は別に扱う．

  1. 　脱髄性視神経炎 【 髄 鞘 】
    いわゆる，視神経炎 optic neuritis(狭義)

    分　類： 【 難病医学研究財団 ∕ 難病情報センター 】

    　➊多発性硬化症 multiple sclerosis (MS)の視神経炎　25％，若年・中年期
    　➋視神経脊髄炎 neuromyelitis optica (NMO)の視神経炎　10％ほど．Davic病．中高年
    　➌急性散在性脳脊髄炎 acute desseminated encephalomyelitis (ADEM)の視神経炎
    　➍特発性(原因不明)　65％．MSその他の全身疾患を否定．典型的視神経炎，といわれる．

    図 01
    1. 自己免疫
      • 多発性硬化症multiple sclerosis (MS) 【 メカニズム 】 

        多発性硬化症は，中枢神経の髄鞘オリゴデンドロサイトを構成するミエリン塩基性蛋白を標的とする T 細胞を中心とした自己免疫応答による炎症性脱髄疾患である．球後視神経炎の初発では，数年で10〜30％が多発性硬化症(全身症状)に移行する．
        自己抗体が関与する中枢神経の炎症性脱髄疾患は別に扱い，細胞性免疫の異常である多発性硬化症の診断では，これらの自己抗体がないことが前提になる．

      • 視神経脊髄炎スペクトラム障害　neuromyelitis optica spectrum disorders　NMOSD 【 メカニズム 】 

        NMOSDは，液性免疫の異常である．血液中のAQP(aquaporin)4抗体が陽性の視神経脊髄炎（NMO）と MOG抗体が陽性のMOG抗体関連疾患（MOGAD；MOG antibody-associated disease）に大別される．

        • AQP4 抗体陽性視神経炎

          アストロサイトに存在するAQP 4 が標的抗原となりニューロンを損傷し，さらに好中球・好酸球やマクロファージなどの免疫細胞が病変部位に浸潤して重度の炎症を引き起こす，視機能の予後不良の自己免疫性視神経症である．
          視神経障害が強い視神経脊髄炎(NMO：Davic病)とスペクトラムが重なり，重症側の 2/3 は光覚なしとなる．AQP4抗体の有無を確認する重要性が強調されている．

        • MOG抗体陽性視神経炎

          ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク(myalin oligodendrocyte glycoprotein：MOG)は髄鞘オリゴデンドロサイト表面にある構成タンパクの一つ．小児や若年者で，ウイルス感染やワクチン予防接種が先行し発熱・頭痛・嘔吐などとともに視力障害が発症する急性散在性脳脊髄炎（ADEM）において，MOG抗体が証明される．
          MOG抗体関連疾患（MOGAD）は小児では急性散在性脳脊髄炎が，成人では視神経炎が最も多い病型である．

        • 旧名称：抗MOG抗体関連疾患（MONEM；MOG-IgG-Associated Optic Neuritis, Encephalitis and Myelitis），慢性再発性炎症性視神経症
    2. 特異抗体

      　☞ AQP4抗体：B細胞から分化したプラズマブラストが産生するAQP4抗体が，補体依存性にアストロサイトを傷害する．中枢神経の有アクアポリン細胞内のリポフスチンの増加は機能障害を示唆する． 【 アクアポリン 】

      　☞ MOG抗体

      　☞ IgG4型自己抗体：ランビエ絞輪nodopathy

    3. ✔ 病的T細胞が脳内に侵入し増殖したり，AQP4抗体が中枢神経内へ流入するためには血液脳関門を通過する必要がある．これら自己免疫性神経疾患では，血液脳関門の破壊は最も初期に起こる病理学的現象であると考えられている． 【 免疫性ニューロパチー 】

  2. 　自己免疫性神経症　(広義 視神経炎)

    MS・NMO以外の自己免疫性全身疾患の炎症反応のカテゴリー．膠原病に視神経炎の合併は多い．すなわち栄養血管炎としての性格となる．

  3. 　所見の違い
  4. 　視神経網膜炎 neuroretinitis あるいは浸潤性視神経症

    出血・白斑の存在は，炎症性細胞浸潤あるいは病原体によるもの(真性炎症)を示唆する． 感染やぶどう膜関連である．
    原因となる感染は，Bartonella(猫ひっかき病)，イヌ蛔虫症，トキソプラズマ，梅毒，結核，レプトスピラなどで，黄斑を含む網膜浮腫，視力障害をきたす．

    ⌘ “Leber レーベル 星芒状視神経網膜症(炎) (idiopathic stellate neuroretinitis)”は，乳頭腫脹に加え黄斑に星芒状白斑が出現した所見の臨床名．狭義の特発性は，上気道感染症が先行する視神経乳頭炎を指す．

    ⌘ “Edmund Jensen型乳頭隣接網脈絡膜炎(1908)(retinochoroiditis juxtapapillaris)”は，眼トキソプラズマ症の一型　？

    浸潤性視神経症というと，眼窩部での腫瘍細胞浸潤やサルコイドーシスによる肉芽腫を含めることが多い．

  5. 　圧迫，あるいは浸潤性視神経症

    鼻性視神経症(副鼻腔囊胞・慢性副鼻腔炎などによる圧迫・感染)，甲状腺視神経症(総腱輪部での外眼筋の腫大による，あるいは自己免疫反応)，IgG4関連視神経症，
    視神経膠腫，頭蓋咽頭腫，視神経髄膜腫，脳動脈瘤(内頸動脈－眼動脈，
    腫瘍細胞の浸潤は，白血病・悪性リンパ腫，副鼻腔原発腫瘍など．病原体の浸潤は，アスペルギルスやムコール(真菌，

    ⌘ IgG4関連眼疾患 は涙腺腫大を伴う唾液腺炎により，かつてMikulicz病と云っていた病態が代表である．視神経周囲，強膜など特に眼窩内のさまざまな眼組織に腫瘤，腫大，肥厚性病変をきたし，圧迫性視神経症にも注意が必要になる．
    一方で，ランビエ絞輪構成蛋白に対するIgG4型自己抗体による慢性炎症性脱髄性多発神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy：CIDP）が関連する可能性がある．

  1. 　循環障害

    ①　虚血性視神経症 ischemic optic neuropathy 【 こちらで 】

    病　因：短後毛様動脈の閉塞，すなわち脈絡膜循環障害に視神経乳頭が巻き込まれたものが前部虚血性視神経症である．

    症　状：片眼に突発する視力障害は，進行にある程度の時間経過がある視神経炎と対照的とされる．

    ②　糖尿病性視神経症 diabetic papillopathy

    病　因：視神経乳頭での細小血管障害 microangiopathy

  1. 　遺伝性
    1. Leber遺伝性視神経症 (Leber レーベル 's hereditary optic neuropathy )：

      遺伝性ミトコンドリア病(11778番塩基，14484番塩基，3460番塩基，等の変異)の1つとして有名．酸化ストレスを軽減できずにアポトーシスをきたす．初発病変はX型網膜神経節細胞(midget細胞→P系経路)らしい． 【 M系 ∕ P系 】
      乳頭腫脹(乳頭周囲網膜神経線維層の肥厚)・発赤は発症前から認められ，拡張性微細血管症を示すが，血液関門機能は保存される．flash VEPで，早期から潜時の延長よりも振幅の顕著な低下が特徴とされる．視神経炎と違い，眼球運動痛がない．

      片眼発症時には，発症眼に相対的瞳孔求心路障害(RAPD)を認めるが，程度は小さい．さらに全病期を通じ，視力低下や視野障害の程度に比し，対光反射障害は非常に軽い．メラノプシン産生内因性光感受性網膜神経節細胞やW細胞が障害を免れていると考えられている．CFF(critical flicker frequency)の低下も軽度である．Y型網膜神経節細胞(parasol細胞→M系経路)ないしは外側膝状体 大細胞層が保全されるためと考えられている．

      慢性期には神経線維層の萎縮・菲薄化を示す． 【 症 例 】

      アンドロゲン受容体が関与する，女性ホルモン(エストロゲン)が神経栄養保護因子になっているらしい，とか，喫煙が発症の危険因子とかで，10~20代の男性に好発する．定型では，時間差を伴った両眼性の，亜急性視神経症で，かつては家族性視神経萎縮と言った．11778番変異例で視力予後が最も悪く，0.3以上に回復するのは 7 ％，3460変異で 30％，14484変異で 50％とのことである．いわゆる，細胞質遺伝．

      Leber：日本医学会用語では『レーバー』 【 難病医学研究財団 ∕ 難病情報センター 】

    2. 常染色体優性視神経萎縮 (Kjer ケーア 型autosomal dominant optic atrophy；DOA)：
      図 補

      特に後極部において網膜神経節細胞の変性が一次的に進行し，視神経は結合組織に置き換わる．これにより乳頭の耳側蒼白が特徴とされる．乳頭面積・乳頭径も小さい，とされる．
      視力障害は緩徐に進行するが，重症度はマチマチである．比較中心暗点〜盲点中心暗点を示し，後天第三(青黄)異常〜分類不能となる．OCTでは，乳頭黄斑間の網膜内層（神経線維層・神経節細胞層）の菲薄化が特徴(Leber病では乳頭周囲全周で高度に萎縮する)．ERGでは律動様小波の減弱や錐体応答でのPhNRが減弱，とのことである．
      発症は10歳以前（3～14歳）と20〜30歳の二峰性を示す．これにより小児の視力低下の原因として重要である．
      OPA1遺伝子(3q29)の変異 → ミトコンドリアのタンパク構造異常・代謝エネルギーの不足をきたし，アポトーシスにかかわる．眼症状の出現から数年～十数年経過してからの，神経性難聴，進行性外眼筋麻痺，ミオパチー（失調）などの出現例が多い，とのことである．
      18q12.2-12.3，ほかに19番22番染色体．など

    3. 常染色体劣性視神経萎縮(Behr型)：まれ．

      早期小児期発症．運動失調，精神発達遅延，等を伴いBehr症候群と認識されている．
      OPA1遺伝子(3q29)の変異

    4. Wolfram症候群：DIDMOAD(Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness) synd.

      小胞体が標的になり脆弱化をきたす全身性疾患．常染色体劣性遺伝性．若年発症の糖尿病が初発症状となり，次いで視神経萎縮により視力障害をきたす．加えて内分泌代謝系、精神神経系が広範に障害される．
      WFS1遺伝子(4p16.1)の変異

    5. 常染色体劣性視神経萎縮：まれ

      OPA6遺伝子(8番染色体)

    6. 性染色体劣性視神経萎縮：まれ

      OPA2遺伝子(Ｘp11.4-11.21)

    7. 遺伝性視神経症では対光反射に関与するメラノプシン神経節細胞が比較的維持されることで，視力に比し対光反射が良好な事が多い，そうである． 【 メラノプシン神経節細胞 】

  2. 　代謝障害 metabolic optic neuropathies

    (1)両側性・対称性の視力障害を特徴とする，網膜神経節細胞病．

    (2)中心視力の低下，色覚障害，盲点中心視野欠損，視神経乳頭耳側萎縮，乳頭黄斑神経束神経線維層の特異的な消失を伴う．視神経中央部は細い線維で構成され代謝の要求量が多いため，影響を受けやすいと考えられている．
    薬剤性視神経症では，視力低下は両眼性で薬剤使用中はそのまま進行する．中止により進行が止まる，CFFは初期から低下する，対光反応は迅速なことが多い，などの特徴がある．

    (3) OCTでは黄斑部内層障害が先行し，神経線維層の菲薄化も耳側象限から拡大する．細胞体障害を示している，とのことである．

    (4) 3つのサブカテゴリーに分類される．
    代謝性視神経症の大部分はミトコンドリア障害 mitochondrial impairment に関係している．無髄部軸索ではミトコンドリアが豊富なのに比べ，有髄部では少なく障害されやすいと考えられている．病理学的には脱髄となる．

    ⌘遺伝変性 heredodegenerative：
    　Leber遺伝性視神経症，優性遺伝性視神経萎縮，など
    ⌘栄養障害(欠乏) nutritional deficiencies：
    　ビタミンB1欠乏，ビタミンB12欠乏，葉酸欠乏，たばこ・エチルアルコール中毒(各種ビタミン欠乏)，エタンブトール ethambutol(亜鉛欠乏)，など
    　糖尿病ニューロパシー(酸化ストレス，虚血)，インターフェロンα(虚血，
    ⌘中毒 toxicities：(神経毒・損傷)
    　シアン化物 cyanide，クロラムフェニコール，メチルアルコール，シンナー(主に，トルエン)，有機リン，重金属(タリウム・鉛)，キノホルムや有機水銀(軸索変性)，アミオダロン，シスプラチン，タモキシフェン(中毒あるいは血管炎)，など

  3. 　外傷
    視神経の前半部・後半部ともにあり得るが，通常は視神経管部の傷害を指す．骨折のほか物理的変形が認められなくても視力障害を示すものがある．視神経管内視神経部で出血・浮腫が生じているためと考えられている．
    OCTでは軸索障害と細胞細障害が並行する所見を示す，とのことである．

  4. 　典型的視神経炎 の 症状・所見

    ①急性の片眼性の視力低下で発症，②9割に眼球運動痛，③患眼にRAPD陽性，④様々な視野異常，⑤15~45歳，⑥75％が女性，
    といった特徴がある．

    ◎鑑別すべき疾患と鑑別のポイント
    【1】確定は髄液検査による．IgG上昇・オリゴクローナルバンド・ミエリン塩基性蛋白陽性の証明　⇒ MS
    【2】視力低下，中心暗点：心因性視覚障害(対光反射，視覚誘発電位など他覚的所見が重要)に注意．
    【3】眼底所見：乳頭正常のときは黄斑ジストロフィ，Leber遺伝性視神経症などに注意．乳頭腫脹の場合は前部虚血性視神経症が鑑別上重要で，高年齢，血管障害を起こしやすい基礎疾患，乳頭異形成(低形成や傾斜)があるときや，水平半盲があるときは虚血性を疑う．
    【4】その他の(非典型)自己免疫性視神経症：別に扱うべきとの説がある．
    【5】小児の視神経炎：

  5. 　小児の視神経炎

  6. 　MRI による鑑別
    　STIR法により眼窩内視神経や炎症の活動性を，FLAIR法により頭蓋内視神経を描出する．
    　断面の位置決めは視神経の走行に沿うスライスのReid基準線による．

  7. 　瞳孔反応　relative afferent pupillary defect；RAPD

    片眼性の突然の視力低下があり，矯正視力も低下していれば交互点滅対光反射試験(swinging flashlight test)を行う．
    患側・健側の交互光入力で比較し瞳孔径に差があれば，縮瞳の弱い側に RAPD (相対的瞳孔求心路障害)陽性 と表現する．
    患側で散瞳してくる状態が，Marcus Gunn 瞳孔である．
    球後視神経炎など眼底に変化が発生しない場合でも，患(または障害の強い)眼の視神経路の信号伝達が他(健常)側に比べて低下することから，縮瞳刺激が弱くなることで，左右差が生じる．

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2025