母 斑 症phakomatoses |
と | 血 管 腫angiomata |
母斑とは皮膚の限局性先天性異常による，いわゆる「ほくろ・あざ」のことである．先天的な皮膚の所見（母斑）に加えて，他の臓器にも病変がある疾患群を総称して，母斑症 phakomatoses，あるいは神経皮膚症候群 oculoneurocutaneous syndromes という．
神経系と皮膚に症状が認められるのは，ヒトの形成過程において，中枢神経系と皮膚はともに外胚葉系から発生するためである．眼形成に関与する間葉細胞のほとんどが 神経堤(neural crest)細胞 に由来する．本症は神経堤細胞が多分化能を有する段階での遺伝的または胎生的要因に基づき(神経堤病 neurocristopathy)，神経堤由来の細胞が眼部のほか，神経や脳，腎臓，肺，皮膚，心臓など全身のさまざまな部位で分化異常・過誤腫的発育をするものである．
メラノサイト melanocyteと Schwann細胞は，神経堤由来の細胞である．このどちらにも分化しきれずに中途半端のままの状態になっている芽細胞が母斑細胞である．
皮膚 → 母斑があらわれる．神経 → 腫瘍となる．増殖する観点では良性腫瘍の範疇となる．
【 
先天腫瘍 】
分類１：発生機序
分類２：発症部位
分類３：遺伝
☑ 古典的四疾患：von Hippel-Lindau病 ・ Bourneville-Prigle病 ・ von Recklinghausen病 ・ Sturge-Weber病
☑ phakomatosis(単数形)，phakomatoses(複数形) ．．数種類の疾患の総称として使うためであろう．
☑ 過誤腫 hamartoma，分離腫 choristoma
☑ 母斑を生まれつきのあざとして広義に捉えると限りなく皮膚科に嵌まり込む．．．．お手上げ ﾀﾞ
病 態：
皮膚・眼・髄膜(脳軟膜)に発症する(静脈性)血管腫を特徴とする過誤腫 hamartoma(血管奇形)で，古典的には，顔面の port᠆wine母斑（毛細血管奇形），緑内障(牛眼)，脳内の軟膜血管腫を有する病態である．
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| (引用：臨眼 53(5), 1999 |
皮膚病変は眼瞼～三叉神経(主に第一枝，第二枝)の支配領域に出現する血管腫 nevus flammeusである．眼圧上昇は 48~71％ にみられ，早期ではおもに隅角の形成異常・Schlemm管萎縮により，晩期では上強膜血管腫に伴う上強膜静脈圧の上昇や周辺虹彩前癒着の形成による．眼外の病態として，静脈系灌流障害の影響も大きい．
脈絡膜血管腫 はびまん型でしばしば続発網膜剝離を発症する．
顔面血管腫と同側に髄膜血管腫や頭蓋内石灰化を伴うことがある．これらにより，難治性てんかん，精神発達遅滞，運動麻痺などが問題となる．
発症は(母斑症のカテゴリーとして)胎生初期の原始血管叢の退縮不全，交感神経の障害による血管(静脈)形成異常 が病因と考えられている．最近GNAQ遺伝子の体細胞モザイク変異が報告されたが，血管腫の発生や遺残に関与するが静脈発生不全は説明できない，とのことである．
先天性疾患であるが，一般的に遺伝性はないとされる．
責任遺伝子：
GNAQ(G protein subunit alpha q遺伝子；9q21.2 ，別名SWS，など．
治 療：
緑内障は原因が複合していると考えられ，かつ，診断時が年少であることで対処が難しい．さらに脈絡膜血管腫についても決め手がない．
☑ Roach Scale
type Ⅰ： 顔面病変，脈絡叢病変，頭蓋内病変 pial angioma，および緑内障が揃う場合（classic form）．
type Ⅱ： 頭蓋内病変を伴わない顔面病変のみ．緑内障が伴うこともある．
type Ⅲ： 顔面病変を伴わない頭蓋内病変 pial angiomaのみの場合．通常，緑内障は伴わない．
☑ port-wine stain(birthmark/母斑/毛細血管奇形)
：Sturge᠆Weber症候群(SWS)では必ず顔面三叉神経第一枝を含む．ただし発生上の発症基盤は血管腫と三叉神経とは関連がなく偶然の類似範囲，とのことである．なお，第二枝・三枝のみのときはSWSではない．
片側性，両側性ともに生じる．本症の 95％以上で皮膚病変をみる．
顔面病変の存在する側，とくに眼瞼に病変がある場合に脈絡膜の血管奇形が発生する．
☑ 脳軟膜の静脈奇形は顔面の毛細血管奇形と同側であることが多く，頭頂葉，後頭葉，前頭葉 の順に多い．これらは顔面の毛細血管奇形の神経枝と関連しており，三叉神経第一枝領域と頭頂葉，第二枝領域と後頭葉，第三枝領域と前頭葉が関連するとされる．
☑ 毛細血管奇形，脈管奇形関連症候群：
従来より血管腫と呼び慣わすが，いわゆる腫瘍性病変（血管内皮細胞が増殖する）ではなく、血管形態異常である．
近年，表記を変える勧告がある（ISSVA分類 2025）
病 態：
脳，内耳，眼などの中枢神経系と腎，副腎，膵などの内臓に多発性の出血性腫瘍(良性／悪性)をきたす．初め von Hippel による網膜血管芽腫が報告され，続いて
分 類：
①第１期：動静脈拡張，異常蛇行，血管芽腫形成
②第２期：網膜出血，滲出性病変
③第３期：著明な滲出性病変，網膜剝離
④第４期：網膜・隣接組織の破壊，ぶどう膜炎，血管新生緑内障
責任遺伝子：
VHL(von Hippel−Lindau tumor suppressor遺伝子；3p25.3 ，腫瘍抑制遺伝子の変異．低酸素誘導因子(hypoxia−inducible factor：HIF)の不活化がうまくゆかず，血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor：VEGF)や血小板由来増殖因子(platelet−derived growth factor：PDGF)などの制御に失敗することが基本変化，と考えられている．
常染色体顕性(優性)遺伝形式．
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病 態：
neurofibromatosis(NF)は，皮膚の異常色素沈着と神経外胚葉系にできる腫瘍を特徴とし，いくつかのサブタイプがある(NF-1～NF-7)．代表的には，neurofibromatosis type1 と type2 の２つ．
両者はまったく別の疾患で，それぞれ異なった染色体上の遺伝子に起因する．半数以上は突然変異による孤発例，とのことである．
症状・分類：
眼科領域では網膜・虹彩・眼瞼の線維腫がみられ，両眼性あるいは片眼性の眼球突出を呈する(搏動性の時がある)．
❉ type Ⅰ：NF1(peripheral neurofibromatosis，von Recklinghausen病)
皮膚の多発性の過剰メラニン色素斑，いわゆる café au lait斑（扁平母斑；表皮基底層のメラニン）が特徴．虹彩の小結節（色素性過誤腫；Lisch結節)は生下時には不明瞭であるが，成人では100％．
【
Lisch 】
網膜・脈絡膜の膠細胞過誤腫のほか視神経膠腫を発症．房水排出路の腫瘍では緑内障を発症．
そのほか 骨格異常bony abnormalities and malignancy，macrocephaly，学習障害，など が乳幼児期に発症．神経線維腫は Schwann細胞由来の良性腫瘍と考えられている．
✔ いずれも神経堤細胞の異常に起因する．
責任遺伝子：NF1(neurofibromin 1遺伝子；17q11.2 ，常染色体顕性(優性)遺伝．RAS 遺伝子機能を抑制する一種の癌抑制遺伝子で，NF1 ではこの部位に変異が生じて細胞増殖が進むとされる．
❉ type Ⅱ：NF2(central neurofibromatosis，bilateral acoustic neurofibromatosis)
通常10代以降で発症，両側性の vestibular schwannomas あるいは acoustic neuromas(聴神経腫)．若年性白内障
責任遺伝子：NF2(neurofibromin 2遺伝子；22q12.2 ，常染色体顕性(優性)遺伝．シュワノミン遺伝子．
病 態：
症状・分類：
皮膚の脱色素(葉状白斑)，顔面の血管線維腫 angiofibroma，脳室壁に膨隆した結節(石灰化)，再発性てんかん発作・精神発達遅滞，網膜過誤腫を特徴とする．網膜あるいは視神経乳頭部に認められる眼底病変は astrocyte の神経膠腫(星状膠細胞過誤腫：しばしば桑実様病変と形容)である． 【 旧名： 脂腺腫 】
責任遺伝子：
TSC1(tuberous sclerosis complex 1遺伝子；9q34.13)，TSC2(16p13.3)，における制御遺伝子(細胞の増殖や細胞の大きさの制御)の機能不全による常染色体顕性（優性）遺伝形式．
約 三分の二 が孤発例といわれる．
病 態：
太田母斑 nevus of Ota は顔面の皮下組織と球結膜下組織の両方に青色の色素沈着を示す青色母斑である．真皮（上層）でのメラノサイトの増生と表皮メラノサイトのメラニン産生過剰，基底層へのメラニン沈着により，病理組織学的には母斑細胞とは異なる，真皮メラノサイトーシスである．生後すぐに現れる「早発型」と思春期に現れる「遅発型」がある．
症状・分類：
片側の，三叉神経第一枝または第二枝に生じるメラノサイトによるメラニン産生細胞増殖で，点状の褐色斑と斑状の青色斑が認められる．まれに両側性のこともある．眼科領域では黒褐色～青色の眼瞼縁，虹彩の多色素，結膜の斑状色素，強膜の青黒色斑等の眼球メラノーシス．眼底ではぶどう膜の青黒色斑のため，全体が暗くみえる．
責任遺伝子：一般に遺伝性はない．
☑ 蒙古斑 mongolian spot(先天性真皮メラノサイトーシス)は，新生児の仙骨部や腰殿部(体幹背側面，とする研究者もいる)にみられる青色斑で，通常4〜10歳前後で消失する．病理組織学的には真皮中層〜下層（深層）のメラノサイトの増加である．
☑ 青色母斑 blue nevus は，真皮中層を中心とする，メラニン産生能の高い真皮メラノサイト（dermal melanocyte;青色母斑細胞）の腫瘍性増殖（真皮メラノサイトーマ）である．しばしば，硬結を触れる． 👇
„母斑細胞“ は，神経堤細胞からメラノサイトとSchwann細胞のどちらにも分化しきれずに中途半端のままの状態で増殖したもので，種々の段階に分化した芽細胞が集合し，生まれつきに，あるいは生まれてしばらく経ってから，全身のいずれかに 皮膚奇形 を形成する．
教科書的には，「遺伝的ないし胎生的素因に基づき，生涯のさまざまな時期に顕現し，かつきわめて徐々に変化しうる，皮膚面の色ないし形の異常を主体とする限局性皮膚病変である」となっている．
影響の範囲は，変異が起こる発生時期（と，当該細胞の幹機能）に関連する．教科書の記述では病変を構成する細胞（母斑細胞）の種類により，メラノサイト系（母斑細胞母斑など），表皮系（疣贅状表皮母斑など），間葉系（結合組織母斑など），血管系（血管腫および血管奇形）に分類する．存在部位から母斑細胞母斑は，境界母斑，複合母斑，真皮内母斑の３型に分類される．母斑の色調はメラニンの量と，局在の深さによって決定される．
角度を変えて，血管，メラノサイト（色素細胞），平滑筋細胞，脂肪細胞，線維芽細胞、または表皮角化細胞（ケラチノサイト）に因り，
「赤あざ（血管奇形・血管腫）」「黒あざ（色素性母斑・色素細胞母斑）」「青あざ（蒙古斑/太田母斑）」「茶あざ（扁平母斑/平滑筋過誤腫）」「黄あざ（脂腺母斑/脂肪腫性母斑/結合組織母斑）」 ，のような記述もある．
色素細胞母斑 melanocytic nevus（メラノサイト系母斑）は正常色素細胞の良性腫瘍であり，メラノーマ・悪性黒色腫は色素細胞の悪性腫瘍である．先天性は生下時からある色素細胞母斑を指す．しかし生後１か月～２歳頃までの間に出現してくる病変も，生下時に認められる „真の“ 先天性色素性母斑に似た臨床および組織学的所見を呈することから，先天性色素性母斑と同等の扱いをすることが多い．後天性色素細胞母斑は悪性黒色腫，基底細胞癌，脂漏性角化症などとの鑑別が必要になる．なお，色素性母斑と母斑細胞母斑は同義となっている．
真皮メラノサイト系母斑は過剰な真皮メラノサイトにより „あざ“ を生じる．色素細胞が皮膚の真皮深層に密集して結節状・腫瘍性に増殖した場合には，真皮内のメラニンにより皮膚が青色を呈するので青色母斑 blue nevus と呼ばれる．青色母斑細胞 dermal melanocyte は母斑細胞よりメラノサイトに近い方に分化した細胞で，病理組織学的には母斑細胞とは異なる． ☝ 太田母斑
カフェオレ斑 café-au-lait spot（macule）は，メラノサイト系母斑細胞の増加はなく，基底層でメラニン顆粒の増強を認めるものである．表皮のメラニンが „しみ“ である． ☝ 神経線維腫症
☑
メラノサイトーシス とは „メラノサイト増多症“ のような意味である．
一方，メラノーシス とは „メラニン沈着 ≒ 黒色症“（皮膚では黒皮症）
の意味となる．しかし，研究者によってはメラノーシスを広義で捉え，メラノサイトーシスや母斑を包括したカテゴリーとするテキストもある．
真皮メラノサイトーシスは，通常では表皮基底層に存在するメラノサイトが真皮内に増殖する疾患で，真皮のメラニン色素によって青みのある色調を呈する．
太田母斑や後天性真皮メラノサイトーシス，蒙古斑，斑状青色母斑などがある．
病 態：
メラノブラストの一次的先天性機能障害．神経堤病
症状・分類：
生下時から，紅斑を伴う水疱（炎症期）→丘疹（
眼症状の中心は網膜毛細血管の発育障害で，網膜血管閉塞は生後1年以内に生じ，その後ほぼ停止する．高度であると滲出性網膜硝子体症あるいは未熟児網膜症類似の増殖網膜症により，6歳までに網膜剝離を発症する 牽引乳頭グループ の一つ．他にも多様な眼所見(斜視，先天白内障，視神経異常，黄斑低形成など)の報告がある．免疫不全を伴い，易感染性を示す(外胚葉形成不全免疫不全症．
責任遺伝子：
NEMO（NFⲻκB nuclear factor essential modulator）遺伝子(IKBKG遺伝子；Xp28)の変異による外胚葉形成不全．X連鎖顕性(優性)遺伝形式により，患者の 95％以上は女子で，大部分の罹患男子は胎内致死性となる．
☑ メラノブラスト
☑ 伊藤白斑（脱色素性母斑）：
色素形成能の異なるメラニン細胞群の遊走・分布による，モザイク状の脱色素斑・色素斑をきたす．脱色素斑以外に，中枢神経異常，眼症状，筋骨格異常を伴う多彩な臨床症状を示す．眼症状として斜視，内眼角贅皮，近視，視神経萎縮，網膜色素変性，白内障，虹彩欠損などがあり，筋骨格異常としては両眼隔離症を生じる．
腫瘍の形態を示す（血管内皮細胞が増殖する）もののほか，血管の変形・奇形を主とする病態（活動性のない血管拡張性の病変）を含む．
病 態：
3番染色体(3p25)VHL遺伝子の異常によりVEGFの過剰発現をきたす．これにより両眼性で常染色体顕性(優性)遺伝を示す，腫瘍性病変である．
➊von Hippel病：網膜血管(芽)腫
から網膜実質・網膜下腔への漿液漏出により，進行性の網膜浮腫・続発性網膜剝離をきたす．
➋von Hippel᠆Lindau病：
小脳血管腫を伴う病態で，てんかん・精神障害・痴呆などを伴うことが多い．
病 態：
網膜血管内皮の機能的・構造的異常のため主に毛細血管に血管拡張・血管瘤形成，透過性亢進から滲出性病変を起こす．滲出が旺盛なまま進行すると，網膜剝離(滲出性網膜剝離)の状態となる．
網膜内滲出でとどまると Leber型，続発剝離をきたすと Coats型となる．
遺伝的な責任部位には，3番染色体，13番染色体(13q 12.1)，X染色体(NDP gene)が報告されている．
遺伝性はないとされ，通常片眼性である．
分類・所見：
➊Leber病：(miliary angiomatosis：粟粒血管腫症)
進行が緩やかであることから，中年以降に視力障害を自覚する．一見，網膜細動脈瘤そっくりに発症することもあるが，長期経過のうちに多発性の血管瘤に悩むことになる．造影検査では毛細血管瘤以外にも透過性亢進がみられ，治療範囲の決定に苦慮する．
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➋Coats病：(exudative retinitis：滲出性網膜炎)
小児(4∕5が男児)であり経過が長いため，浮腫液による硬性白斑(濃縮したリピッド，コレステリン結晶)の沈着や網膜剝離を起こしており，強い視力障害を生じていることが多く，さらに網膜芽細胞腫との鑑別が必要になる(白色瞳孔の原因の 一）．
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☑stage分類 (Am J Ophthalmol 2001)
| stage | 所見 | 割合 | |
|---|---|---|---|
| １ | 毛細血管の拡張 | 1％ | |
| ２ | 滲出変化が加わる | 14％ | |
| 2A | 黄斑外 | ||
| 2B | 黄 斑 | ||
| ３ | 滲出性網膜剝離の発症 | 69％ | |
| 3A1 | 黄斑外の部分剝離 | ||
| 3A2 | 黄斑を含む部分剝離 | ||
| 3B | 全剝離 | ||
| ４ | 全剝離と緑内障発症 | 15％ | |
| ５ | 眼球癆 | 2％ | |
☑exudative retinitis or exudative retinopathy？
治 療：
１. 方針
透過性の亢進した異常血管を凝固破壊することが治療の基本となる．遠慮して治療範囲を小さく設定すると治らなかったりする．
２. 実際
年少児に対しては全身麻酔下で，双眼倒像鏡に組み込んだアルゴンレーザーによる凝固を行うが，網膜冷凍凝固を行う場合もある．年長児〜成人では，通常の細隙灯顕微鏡下でアルゴンレーザーによる光凝固を行う．
３．これから
重症例では抗VEGF薬の適応が試みられる．
病 態：
おもに中心窩周囲毛細血管係蹄の耳側側に，血管拡張と透過性亢進をきたすもの．
他疾患特に，糖尿病網膜症・網膜静脈閉塞症が否定される必要がある．
症 状：
透過性亢進による黄斑浮腫を来たして視力が低下する．
分 類：
先天性・後天性，片眼性・両眼性，などで区別する(現実に可能か，意味があるかは ？ )．
| Yannuzzi による分類(2006) | ||
| group 1 | aneurysmal | (血管瘤型) |
| group 2 | perifoveal | (血管拡張型) |
| group 3 | occlusive | (血管閉塞型) |
先天性・片眼性は，Leber᠆Coats病のスペクトラム上にある(亜型)と理解されている．
両眼性の type ２ では，Muller細胞異常，視細胞異常が本態とされる．
治 療：
病 態：
高血圧や動脈硬化のある高齢者に多く，第三分枝以内に発生する．透過性亢進を伴う．血栓が出来るようになると，破綻性にあるいは動脈瘤破裂として出血する．
症 状：
出血や滲出性変化が中心窩に及ばない限り，視力予後は悪くない(要するに，無自覚・無症状)．
分 類：
血管腫のカテゴリーというコンセンサスはないが，Leber病に類似して細動脈瘤が次々に出来る case にも遭遇する．
治 療：
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retinal hypovasculopathy(網膜血管形成過程の欠陥に因るカテゴリー
Coats
Norrie disease
familial exudative vitreoretinopathy(FEVR
fascioscapulohumeral muscular dystrophy(FSHD
the osteoporosis pseudoglioma syndrome
周辺部網膜血管の成長不良，既存血管の機能不全や異常拡張，が共通病変となる．
CRB1遺伝子(1q31.3)あたりがあやしいらしい．
(CRB1：網膜色素変性や Leber先天盲関連であるが ･････
右写真では周辺網膜血管の画像情報はないが，異常回旋のほかmildながら複数の形成異常の合併があり，次のFEVR症例と共通する所見のようにみえる．
☑FEVR
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原発性もしくは続発性に生じる周辺部網膜グリア増殖と，それに伴う毛細血管の増生による．
続発性病変は，ぶどう膜炎，網膜色素変性，外傷や手術などで生じる．
後極部にやや小さく限局性に発生する
孤立型はしばしば無症状で経過する．眼底検査が重要である所以である．通常，眼底後極部に数乳頭径大の赤榿色を呈する境界がやや不明瞭な，わずかな隆起性病変として観察される．IAで描出されるネットワーク血管は fineⲻlacy と形容される．
びまん型は発症(発見)年齢が若く，ときに不同視弱視と診断されていたりする(腫瘍の隆起のため眼軸が短縮，すなわち遠視化)．
【 ☝
母斑症 で
】
基本的に良性の
過誤腫・血管奇形
であるが，良性というのは他臓器に浸潤・転移しないことであり，血管腫はしばしば増大あるいは漿液性剝離を発症することから，視機能的には影響が大きい．
