• 共刺激シグナル co᠆stimulatory(補助刺激シグナル
• 低酸素誘導因子 hypoxia inducible factor（HIF）
• アラキドン酸　プロスタグランジン群
• サイトカイン cytokine
• セロトニン serotonin
• ヒスタミン histamine
• ブラジキニン bradykinin
• CD分類　細胞表面機能
• Toll様受容体 TLR

●生理活性物質

さまざまな種類の細胞が細胞間または細胞内においてシグナルを効率的に伝達し，生理機能の維持・恒常性に必要不可欠な物質群である．
厳密には，本来の生理活性とは元から体内に存在する化学物質（内因性物質）の機能を指し，特定の生理的調節機能に対して作用する化学物質を指し，ホルモン，神経伝達物質，サイトカインなどや，ビタミン，ミネラル，酵素，核酸などを指す．
外部から摂取あるいは投与した化学物質（外因性物質）に関してはその機能を生物活性，物質を生物活性物質として，薬物・毒物を含めている．

1. オータコイド：一般的に関連する細胞が広く分布しており，局所的に生成されて作用する生理活性物質の総称．炎症・免疫系の反応において作用する物質をケミカルメディエーター・化学伝達物質と呼ぶ．
   サイトカイン，細胞増殖因子，神経伝達物質（の一部），ホルモンは含めない．
2. サイトカイン：主に免疫細胞から分泌される糖タンパク性の因子．標的細胞によって機能が異なる．
   ホルモン, 生理活性をもつペプチド(神経ペプチド, ヒスタミンなど), 生理活性をもつ脂質(プロスタグランジンなど)は含めない．

●オータコイド(autacoid)ファミリー

オータコイドは，生物体内で産生され微量で生理・薬理作用を示す生理活性物質のうち， ホルモン(特定の器官で分泌され体液で輸送されて他の器官に作用する)および 神経伝達物質(シナプスでの情報伝達に関与するもの)・ 細胞増殖因子(成長因子)以外のものの総称である．

1. セロトニン　serotonin (5-hydroxytryptamine；5-HT

   消化管・血小板・中枢神経系に存在する．生体内では食物に含まれるトリプトファンを材料として90％は小腸(腸クロム親和性細胞 Enterochromaffin Cells：EC細胞)で生成され，血小板で貯蔵されている．消化管でセロトニンは副交感神経に作用し，消化管の運動を活発にする．組織の損傷・炎症などでは血小板の濃染顆粒から放出される．
   中枢神経系に存在するセロトニンは，視床下部や大脳基底核・延髄の縫線核などに高濃度に分布している．神経伝達物質として覚醒状態の活動に適度な緊張(抗重力筋の緊張や交感神経の緊張など)を与える．
   受容体により，神経抑制／興奮，平滑筋収縮，血管収縮／拡張，血小板凝集，などに作用するほか血管透過性亢進作用や発痛作用がある．

   ★  三大神経伝達物質：ACh(アセチルコリン)，5-HT(セロトニン)，NA(ノルアドレナリン)
   ★ メラトニンとセロトニン：メラトニンはセロトニンを原料として夜につくられ，体内時計の概日リズム（サーカディアンリズム）を調整する．セロトニンは主に昼につくられる．
   ★ 片頭痛とセロトニン：何らかの引き金で血中のセロトニン濃度が急激に上昇する．⇨この時，高濃度のセロトニンが血管収縮を引き起こし片頭痛前兆が起こる．セロトニンが NO産生増加をもたらす．⇨しばらくすると血中のセロトニンが急速に代謝され，相対的に血中セロトニン濃度が低下し血管拡張をきたす．⇨拍動性頭痛がおこる．

2. ヒスタミン　histamine

   真皮表層でマスト細胞から放出されたヒスタミンは，C線維上のH1受容体(H1レセプター)を介して中枢神経(脳)に痒みを伝達する．血管内皮細胞のH1受容体に結合すると，血管を拡張，血管透過性を亢進させ，発赤や浮腫を生じる．末梢血管からプロスタグランジンを遊離させる．
   ヒスタミンのほとんどがマスト細胞と好塩基球に存在する．ヒスチジン由来．

   • 血管拡張作用：血管(細動脈，細静脈および，毛細血管)を著明に拡張させ，紅斑が形成されたり血圧を低下させる．
   • 血管透過性亢進作用：毛細血管の血管透過性を亢進させ，蛋白質を含む血漿成分を血管外に漏出させ，粘膜浮腫を生じさせる．
   • 痒み惹起作用
   • 気管支平滑筋収縮作用
   • プロスタグランジンの遊離

   ヒスタミン受容体は，H1・H2・H3・H4の４種類が存在する．
   　H1受容体は，血管内皮細胞や知覚神経線維(C線維)に存在する．
   　H2受容体は，皮膚では，組織肥満細胞・ケラチノサイト・血管内皮細胞に存在する．
   　H3受容体は，神経組織に存在する(ヒスタミンの遊離を調節する)．
   　H4受容体は，好酸球などの免疫細胞に存在する．

   ★ ヒスタミン遊離因子（HRF）

3. 一酸化窒素 NO

   内皮由来血管弛緩因子(EDRF：endothelium᠆derived relaxing factor)の本体．基本的には強力な血管拡張作用を示すほか，血管内皮細胞機能改善・血管保護作用を示す．

   NOの血管拡張作用は，NO → グアニレートシクラーゼが活性化される → cGMPの上昇 → 細胞内から細胞外にCa2+が流出 → 血管平滑筋が弛緩，とされる．刺激に応じて数秒以内で血管内皮細胞は NO産生をはじめる．NOは，プロスタサイクリン合成酵素を活性化しPGI2の産生を高める．PGI2は，血管内皮細胞に直接働いて細胞内cAMP濃度を上昇させ，NO産生を高める(ポジティブフィードバック)．
   マクロファージ・好中球・血管平滑筋・線維芽細胞などはサイトカイン(IL-1，TNF-αなど)により数時間かかって誘導される．

   高血糖下で減少し，糖尿病(II型)のほか肥満・高血圧で，血管内皮細胞の機能が障害されNO産生・放出が低下することで，血管の損傷が加速し，循環障害の元となる．AGEsがNOを不活性化する．
   セロトニンは血管内皮細胞に5-HT受容体を介して結合し，NOを産生させ血管を拡張させる．
   ACE阻害薬(降圧剤)は，カリクレイン－キニン系でキニナーゼⅡ(＝ACE)を抑制し，ブラジキニンの分解を抑制し，蓄積したブラジキニンはNO・PGI2などの産生を増加させる．
   生体内の強力な血管収縮物質にはアセチルコリン・アンジオテンシンⅡ・バゾプレッシン・エンドセリン・ヒスタミン・トロンビン等がある．これらの物質はいずれも内皮細胞上にあるそれぞれの受容体に結合し，NOの産生遊離を促進する．

   NOは，PGE2・LTB4・PAF・IL-6の合成を抑制する．
   NOは緑内障視神経障害に関わるらしい．フリーラジカルとして作用し，ミトコンドリアにおけるエネルギー産生を抑制するするとのこと．

4. ブラジキニン　bradykinin

   血管透過性亢進（細静脈内皮細胞収縮のため内皮細胞間隙増大）・細動脈拡張作用(血管平滑筋の弛緩)・発痛作用（知覚神経終末に作用）があり，古典的な急性炎症症状(発赤・腫脹・熱感・疼痛)を生じさせる本体である．
   血管内皮細胞が傷害を受けると，血液凝固の際に活性化された第XII因子により生じたカリクレインが，前駆体である血漿中の高分子キニノゲンを分解して血漿や組織中で生成される．そのため血液の凝固反応が起きると，浮腫や発痛といった炎症症状が現れる．腸管や気管支には平滑筋収縮に作用する．

   キニンの代表物質であるブラジキニン受容体は，B1・B2の２種類が存在する．
   B1受容体は，生理的な状況下では静止状態を保っている．皮膚の創傷部，感染，慢性炎症などの病理学的条件下で活性化され，炎症・疼痛に関わる．
   B2受容体は，外傷や炎症時に発現し，血管拡張に関わる．

   一方，ブラジキニンはマスト細胞の受容体に結合し，ヒスタミンを遊離させる．PLA₂を活性化させ，PGE₂が生成される．PGは痛覚受容体を刺激して，発痛作用・血管拡張作用・急性炎症症状を増幅する．
   カリクレイン－キニン系は生体内で，レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（RAA系），血液凝固・線溶系，プロスタグランディン生合成系など，生体内調節系と密接に連動している．

5. エンドセリン endothelin(ET)

   血管内皮細胞から分泌．主に血管平滑筋と血管内皮細胞に受容体がある．一過性の血管拡張作用と、それに引き続く持続的な血管収縮作用を有する．一酸化窒素(NO)や PGI2を産生・放出し，血小板凝集を阻害し抗血栓性を示す．
   眼内に作用(A受容体)すると，網膜血管収縮，網脈絡膜・視神経乳頭の血流減少，眼圧降下，縮瞳などがおきる．トータルでは，緑内障に対して陥凹形成や視野障害の進行に影響する．マウス糖尿病への選択的Ａ受容体阻害薬投与による，網膜血流の増加，周皮細胞アポトーシスと網膜菲薄化の抑制の研究報告がある． B受容体は，神経・グリア系に作用する．

6. アンジオテンシン 【 ✍　 こちらで　】
7. エイコサノイド／アラキドン酸代謝産物

   炎症刺激(ブラジキニンやセロトニン)によってフォスフォリパーゼ phospholipase(PL)A2が活性化され，細胞膜リン脂質からアラキドン酸が細胞質内に遊離される．遊離アラキドン酸は，シクロオキシゲナーゼ cyclooxygenase(COX)によりPGG2が合成され，続いてプロスタグランジン prostaglandins(PG)とトロンボキサン thromboxane(TX)A2が合成される．またアラキドン酸にリポキシゲナーゼ lipoxygenase が作用してロイコトリエン leukotriene(LT)が合成される．
   アラキドン酸から合成されるPG・TX・LTは，エイコサノイド(eicosanoids：20(＝eicosa)の炭素鎖構造で構成される多価不飽和脂肪酸)と総称される．

   1. アラキドン酸 arachidonic acid

      細胞膜リン脂質 の重要な構成成分で，リノール酸からジホモ・γ-リノレン酸を経て，アラキドン酸が合成される．機械的刺激や化学的刺激により PLA2が活性化，アラキドン酸が遊離し，大きく二つの系統のアラキドン酸代謝物へと変換される．
      PG群は，不飽和脂肪酸の種類や5員環(あるいは6員環)の化学構造の違いから，多数種類ある．

      ①シクロオキシゲナーゼ cyclooxygenase によって，一連のプロスタグランジンやトロンボキサンが生成される代謝系
      ②リポキシゲナーゼ lipoxygenase によって，ロイコトリエンが生成される代謝系

   2. プロスタグランジン prostaglandins；PG

      炎症時に放出される．局所の血流を増加させ血管透過性を亢進させ，浮腫形成と炎症細胞浸潤を増強する．知覚神経を刺激して，発痛作用をもたらす．

      • PGG2，PGH2
        中間産物．血小板凝集と血管収縮を担う．
      • PGE2　末梢血管拡張，子宮筋収縮，気道抵抗低下，
        マクロファージから分泌されたIL-1やTNFなどが視床下部における PGE2の合成を促進する．作用は，血管平滑筋の弛緩による血管拡張(血圧低下，炎症の増強)やリンパ球機能の抑制のほか，視床下部の体温調節機構に働いて発熱を促したり消化管の粘液分泌を促進し胃酸分泌を抑制する．眼圧については・・
      • PGD2
        血小板凝集抑制作用，など

   3. 上記のほか，トロンボキサンA2(TXA2)，プロスタサイクリン(PGI2)，PGF2α，など，プロスタグランジン類縁体の総称としてプロスタノイドという．

      • TXA2(トロンボキサン thromboxane )　血管平滑筋収縮，血小板凝集作用，

        血小板から分泌される代表的なトロンボキサンであり，濃染顆粒の放出によって血液凝固を促進する．血管収縮・気管支収縮などのアレルギー反応に関わる．血栓症や動脈硬化にも関わる．アセチルサリチル酸(アスピリン；aspirin)は血小板の cyclooxygenase を阻害 → TXA2抑制 → 血小板凝集を抑制する．

      • PGI2(プロスタサイクリン prostacyclin )　血管平滑筋弛緩，血小板凝集抑制作用
        

        主に正常な血管内皮細胞で産生され，ヒスタミンやカリクレインで促進される．TXA2と拮抗する(高齢ではTXA2が優位になりがち)．
        気管支を拡張させる．胃酸分泌を抑制する．本来は抗血栓 → 度を超すと出血傾向となる．アスピリンはPGI2産生も抑制するが，低用量にてTXA2抑制を優位にさせる．

      • PGF2α　子宮収縮作用，

        眼では類縁物質を，プロスタノイド受容体であるFP受容体を介して毛様体筋を弛緩させると共に，細胞外マトリクス代謝酵素（メタロプテアーゼMMP）の産生が亢進し，ぶどう膜強膜経路の房水流出を促進させる作用を眼圧下降に利用している．FP受容体は線維柱帯にも発現している，ということで経Schlemm管ルートにも作用している可能性があるとのこと．
        副作用として，充血のほか眼瞼のメラニン量を増加させること，毛根細胞に作用し毛包を成長期に転換・肥大化させることが指摘されている．また，眼周囲の脂肪組織量やコラーゲンが減少し，上眼瞼溝の深化や眼球陥凹が発症することがあるともいわれる(PAP；PG᠆ssociated periorbitopathy)．

   4. ロイコトリエン　leukotriene；LT

      炎症の原因物質．LTA，LTB・・・
      生合成は主にマスト細胞，好中球，マクロファージで行われる．マスト細胞上のIgE抗体に抗原が結合したり，PAFによって合成が促進される．強力な血管収縮作用と気管支平滑筋収縮作用，血管透過性亢進作用，白血球活性(遊走)化作用があり，ヒスタミンとともにⅠ型アレルギー反応に深く関与する．

   5. エポキシエイコサトリエン酸　epoxyeicosatrienoic acid；EET

   6. 血小板活性化因子　platelet activating factor；PAF

      好塩基球のほか，好中球・マクロファージ・好酸球・血小板・血管内皮などで産生される脂質メディエータ(リン脂質)． 血小板凝集のほか，血管透過性亢進(ヒスタミンより強力)・好酸球の遊走が起きる．

   

   7. 副腎皮質ステロイド薬により，フォスフォリパーゼ ⇒ アラキドン酸の生成が抑制される．
      非ステロイド抗炎症薬により，アラキドン酸 ⇒ プロスタグランジン生成のシクロオキシゲナーゼ作用が抑制される．

8. 低酸素誘導因子 hypoxiaⲻinducible factor；HIF

   細胞の低酸素応答に於いて，防御機構に重要な役割を果たすのが低酸素誘導型転写因子１(HIFⲻ1)である．
   通常の酸素濃度ではプロリン水酸化酵素（PHD酵素）・VHL遺伝子により不活化・分解されている．PHD酵素（HIFⲻPH）は酸素濃度を検知する働きを担っている．
   低酸素ストレス下ではHIFシグナルが活性化し，HIFの標的遺伝子であるエリスロポエチンやVEGF，bFGFなどの発現を誘導し，環境への適応を図る．すなわち， 赤血球の増加，血管形成の亢進，解糖系の活性化（嫌気的呼吸の増加），ミトコンドリア活性の抑制（好気的呼吸の減少）などにより酸素環境の改善に作用する．
   多くの生物にとって酸素は，生命の維持に必須の分子である．が，眼底に於いての血管新生は虚血改善の反応でありながら病状悪化につながることになる． すなわち，糖尿病網膜症や滲出型加齢黄斑変性の病態を悪化させるVEGFはHIFの下流に存在する．そのため，日本眼科学会からはHIFⲻPH阻害薬の使用によってVEGFが眼内で増加し，それらの眼疾患を悪化させるのではないか，という懸念が表明されている．

   ★ HIFのβⲻサブユニット（HIF1β/ARNT）は恒常的に発現しているのに対して，αⲻサブユニット（HIFα；HIF1α～3α）は酸素濃度によって発現量が変動する．

   ★ pVHL：（フォンヒッペル・リンダウ病腫瘍抑制タンパク，von HippelⲻLindau disease tumor suppressor protein）

   ★ PHD酵素：HIFプロリンヒドロキシル化酵素（HIF prolyl hydroxylases）/HIF-1α ⲻ specific prolyl hydroxylases

   ★ HIFⲻPH阻害薬：腎性貧血治療薬．内因性のエリスロポエチン産生を誘導し，赤血球産生を促すことで貧血を改善する．鉄代謝も改善する．

   

●サイトカインファミリー(cytokines)

1. 細胞が産生する可溶性・膜結合性の低分子蛋白(ポリペプチド)で，対応するレセプターを持つ標的細胞に作用し，その伝達情報により細胞の増殖・分化・機能発現などの制御を行う．生体内で，免疫・生体防御，炎症・アレルギー，発生・分化，造血機構，内分泌系・神経系などに直接あるいは間接に関与する生理活性物質で，免疫グロブリンを除いた総称．
   本来は生体防御反応であるが，時としてサイトカイン制御システムの過剰な反応あるいは変調・破綻によって，各種疾病の病態形成にも大きく関係する．

   免疫に関連するサイトカインは，①免疫調節性サイトカインと，②炎症性サイトカインに大別する．前者は免疫反応に関する細胞の増殖，分化，相互調節を行い，後者は発赤・腫脹・疼痛・発熱の徴候と病原体を排除する細胞性免疫反応を発現させる．

   サイトカインファミリーは走化性因子，増殖因子(成長因子)，障害因子(炎症性サイトカイン)，抑制因子(抗炎症性サイトカイン)，ウィルス干渉因子，造血因子，細胞壊死因子，などである．

＊炎症性サイトカイン：IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，IFN-γがある．活性化マクロファージや活性化血管内皮細胞から産生される．
　　T 細胞が産生する炎症性サイトカインは IFN-γ や IL-17 が代表的である．

＊アレルギー誘導サイトカイン：IL-18，IL-25，IL-33，TSLPなど．上皮細胞から産生

＊抗炎症性(抑制性)サイトカイン：IL-4，IL-10，TGF-β，IL-35がある．活性化マクロファージなどから産生される．

＊免疫性サイトカイン：IL-2 ～ 5，IFN-γ，TGF-β，TNF，CSF

＊サイトカインの情報伝達機構は，パラクライン（近傍の細胞に作用），オートクライン（自らの細胞に作用）で機能する．

＊デコイ受容体（decoy receptor）： 特定のサイトカインなどと結合するが，結合しても何もシグナル伝達を行わない，囮受容体．
例；IL-1R2はシグナル伝達領域を欠き，IL-1に対するデコイ受容体として機能する．IL-1の結合をIL-1R1と競合し，IL-1シグナルを阻害することで、過剰な炎症応答を調節する重要な因子となっている．
例；IL-1ra（interleukin 1 receptor antagonist）はIL-1に対するインヒビター・デコイ．
　IL-1が関与する炎症性疾患で，IL-1raとの均衡の破綻が病態の一端を担う．SLEや関節リウマチ(RA)で高値．


2. ❶インターロイキン：走化性因子

   主要サイトカインがインターロイキン(IL：interleukin)で，白血球間の情報のやりとりを担う物質に与えられた呼称が元となり，番号が付けられている．かつて，リンパ球で産生される物質をリンホカイン lymphokine ，マクロファージが産生するものをモノカイン monokine と呼び，白血球遊走作用があるものはケモカイン chemokine と呼んだ．

   • ILⲻ1（α・β）：単球・マクロファージのほか，B細胞・樹状細胞・NK細胞・線維芽細胞・好中球・血管内皮細胞などで産生される炎症性サイトカイン．

     抗体産生，局所炎症反応のメディエータ作用，白血球の血管内皮へ接着作用，血管透過性を亢進．

   • ILⲻ2：Th1細胞で産生される可溶性たんぱく(T細胞増殖因子．

     リンパ球の分化・成熟・増殖を促進させ細胞性免疫が高まる．IFN-γやIL-4産生を増強．レギュラトリーT細胞を活性化させ免疫反応を終結させる．
     マクロファージのIL-2はNK細胞を活性化させる．
     (可溶性IL-2レセプターは α鎖，β鎖，γ鎖 の3種類の糖蛋白から成り立つサイトカインレセプター．可溶性が存在するのはα鎖とされる．可溶性IL-2レセプター値は体内の活性化T細胞のマーカーの指標になると言われる．特異的ではないがサルコイドーシスでの診断マーカーとして注目される．

     

     ＊TSLP(thymic stromal lymphopoietin；胸腺間質性リンパ球新生因子)は IL-2ファミリーに属する上皮性サイトカインである．ヒト TSLP 受容体の発現は 骨髄系樹状細胞，マスト細胞，好酸球 に限られている．TSLP は個体が体外環境と接する境界（皮膚や気道）における応答を Th2 応答（TSLP 刺激を受けた樹状細胞による Th2 分化）へと変換・橋渡しする際のアレルギー誘導因子である．

   • ILⲻ3：T細胞・NK細胞・マスト細胞で産生．

     造血幹細胞に作用(コロニー刺激因子)．アレルギー反応に関与（マスト細胞の増殖

   • ILⲻ4：NKT細胞・Th2細胞・マスト細胞・NK細胞・γδT細胞・Tc2細胞で産生．

     B/T細胞の増殖に作用(B細胞刺激因子，IgEやIgG1産生に関与．アトピーではILⲻ4遺伝子発現能の亢進がある．アレルギーを作るサイトカイン，と称される．主にNKT細胞が産生する．

   • ILⲻ5：抗原感作されたTh2細胞やマスト細胞で産生．

     B細胞のIgM・IgG・IgA産生を誘導．好酸球に対し分化と成熟を促進させる．

   • ILⲻ6：マクロファージのほか，樹状細胞・線維芽細胞・Th2細胞などで産生．

     発熱因子，抗体産生の促進，急性炎症性タンパクの産生．

   • ILⲻ7：骨髄および胸腺の間質細胞によって産生

   • ILⲻ8：内皮細胞，マクロファージ，および単球によって産生．

     白血球の遊走を誘導・制御する(ケモカイン)．

   • ILⲻ9：Th細胞によって産生．胸腺細胞の増殖を誘導

   • ILⲻ10：B細胞，マクロファージ，単球，Tc細胞，Th2細胞，および制御性T細胞によって産生．

     Th1細胞の分化を阻害．免疫システムを抑制し，休止させる．

   • ILⲻ11：骨髄間質細胞によって産生

   • ILⲻ12：B細胞，樹状細胞，マクロファージ，および単球によって産生

     細胞内微生物に対する自然免疫の初期段階で，細胞性免疫を誘発する(Th1細胞の分化に必須．
     NK細胞・T細胞のIFN-γ産生を促進する．キラー細胞の細胞傷害活性を亢進

   • ILⲻ13：マスト細胞およびTh2細胞によって産生

     Th2サイトカインの１つ．Ｂ細胞に作用してIgEへのクラススイッチを誘導し，好酸球性炎症，気道上皮の杯細胞化生や気道粘液の産生，気道過敏性亢進にも関与する．

   • IL-15：B細胞，樹状細胞，マクロファージ，単球，NK細胞，およびT細胞によって産生

   • ILⲻ16：ヘルパーT細胞および細胞傷害性T細胞によって産生

   • ILⲻ17（AおよびF）：Th17細胞，γδT細胞，NKT細胞，およびマクロファージによって産生

     炎症促進作用

   • ILⲻ18：単球，マクロファージ，および樹状細胞によって産生

     アレルギー性疾患（IgE産生やアレルギー性炎症）の発症に関与する

   • ILⲻ21：NKT細胞およびTh細胞によって産生

   • ILⲻ22：NK細胞，Th17細胞，およびγδT細胞によって産生

   • ILⲻ23：樹状細胞およびマクロファージによって産生

   • ILⲻ24：B細胞，マクロファージ，単球，およびT細胞によって産生

   • ILⲻ25：
   • ILⲻ27：樹状細胞，単球，およびマクロファージによって産生
   • ILⲻ28/29：IFN-λファミリー
   • ILⲻ32：NK細胞およびT細胞によって産生

   • ILⲻ33：内皮細胞，間質細胞，樹状細胞，およびマスト細胞によって産生

     アトピー性角結膜炎　natural helper(NH)cell（group 2 innate lymphoid cells：ILC2）に対して大量のILⲻ5，ILⲻ13 を産生させる．

   • ILⲻ35：制御性T細胞，マクロファージ，および樹状細胞によって産生

     自己免疫関連の応答を制御

   • ILⲻ37：マクロファージおよび炎症組織によって産生

     炎症の抑制

3. ❷細胞増殖因子(成長因子)growth factor と 受容体型チロシンキナーゼ
   • PDGF/VEGFファミリー
     • 血管内皮増殖因子 vascular endothelial growth factor；VEGF ファミリー
       VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、PlGF-1、PlGF-2の７つがあり、胎児血管系の構築・脈管形成や血管新生、リンパ管新生に関与する．すなわち，
       内皮細胞の維持・分裂・増殖・遊走・管腔形成促進，神経保護・アポトーシス抑制，血管新生や血管透過性亢進の誘導，循環動態調節，細胞接着分子の内皮細胞への発現誘導，炎症増幅など多彩な作用がある．VEGFは，網膜では血管内皮細胞，周皮細胞，色素上皮細胞，Müller細胞や神経節細胞などに存在する． 低酸素（網膜虚血）環境のほか，高血糖，終末糖化産物（AGEs）産生・蓄積，プロテインキナーゼC（PKC）活性化，酸化ストレス，レニンⲻアンジオテンシン系（RAS）亢進，他のサイトカインの発現亢進などを介してVEGFの発現が誘導され，眼内血管疾患の特徴である血管透過性亢進，浮腫及び血管新生において重要な役割を果たす基本的因子である． 【 📖　 低酸素環境 / 高血糖 / 血管新生 / RAS　】

        ・VEGFⲻC/D と リンパ管新生：胚形成段階においては血管やリンパ管の発生に関与し，その後の過程ではリンパ管新生や炎症修復に関与する．

        ・胎盤増殖因子（PlGF；placental growth factor）：透過性亢進，神経保護作用．VEGF関連の血管新生タンパクで，眼血管新生及び血管漏出に関与する．

     • 血小板由来増殖因子 platelet−derived growth factor；PDGFファミリー：
       損傷組織での細胞　主に線維芽細胞の増殖促進による治癒過程に働く．
   • 線維芽細胞増殖因子 fibroblast growth factor；FGFファミリー：
     神経系，四肢，顎，心臓の発生などいろいろな組織の分化・増殖に関与する．強い増殖・分化活性を持ち，シグナル経路は厳密に調節される．FGFの発現と重複して抑制因子が発現するが，この経路の変異でシグナルがずっと流れっぱなしになるのが悪性腫瘍ということである．20以上のファミリーがあり，塩基性bFGFには強い血管新生作用がある．
   • インシュリン様成長因子(insulin-like growth factor-1;IGF-1)，
   • 神経成長因子(NGF)
     神経栄養因子(neurotrophin，neurotrophic factor；NTF)のひとつで，炎症組織では，線維芽細胞・マスト細胞・シュワン細胞などから NGF の発現が誘導され，疼痛感覚が増幅的に過敏化する可能性がある． 神経細胞の生存や神経線維の成長を促進する（増殖促進ではない 欠乏はアルツマイマー発症に関連？
   • 上皮増殖因子(epidermal growth factor；EGF)ファミリー：
     TGF-α：血管新生の誘導，細胞の増殖および分化を促す．主に増殖促進的．
   • 形質転換増殖因子 (transforming growth factor；トランスフォーミング増殖因子 
     TGF-β：免疫細胞や幹細胞の調節や分化に関与．主に増殖抑制的．
     一方で，細胞外マトリクスの産生を促進して創傷治癒を促進し，組織の線維化をきたす．
   • 受容体型チロシンキナーゼ (receptor tyrosine kinase；RTK）：正常な細胞機能の重要な調節因子である受容体ファミリー．
4. ❸TGF-βファミリー
   • TGF-β

     上皮細胞や繊維芽細胞などから産生される液性因子．細胞の増殖や新生を抑制し，アポトーシスを促す． そのほか，免疫抑制，細胞分化，血管新生，細胞遊走等，発生過程や成体において細胞機能の多様な調節作用を持つ． 上皮細胞，血管内皮細胞，リンパ球などの増殖は抑制するが，線維芽細胞，平滑筋細胞などの増殖に対しては促進的に作用する．

   • BMP；bone morphogenetic protein

5. ❹腫瘍壊死因子 TNF；tumor necrosis factor / 神経成長因子 NGF；nerve growth factor受容体スーパーファミリー
   • TNF-α

     カケクチンcachectinと呼ばれ，主に単球・マクロファージ，B細胞，樹状細胞から産生される炎症性・抗腫瘍性モノカインである．感染性微生物に対する急性炎症反応の主要メディエータで，感染部位に好中球・単球を遊走させ，殺菌作用を活性化し病原体を排除する．
     マクロファージや好中球の活性化，線維芽細胞増殖，リンパ球のIL-2産生促進，白血球の血管内皮付着などを促す．
     局所の血管内皮細胞に作用して細胞接着分子(ELAM-1・ICAM-1・VCAM-1)の発現を引き起こし好中球などの炎症細胞を局所へ誘導する．内皮細胞を傷害すると透過性が亢進し，微小血栓ができる．
     中濃度では炎症の全身作用(発熱，急性期タンパク(CRP，フィブリノゲン，血清アミロイドAタンパク ･･ )の増加，白血球増加，･･ )を，高濃度では敗血症性ショックをもたらす．また，関節リウマチでは多量のTNFが炎症反応を引き起こしている．

   • TNF-β

     リンフォトキシンlymphotoxinと呼ばれる．Th1・Tc細胞で産生，αと共にマクロファージやNK細胞を活性化する．腫瘍細胞にアポトーシスを誘導するが，正常細胞には作用しない．

   • RANKL（receptor activator of nuclear factorⲻκB ligand）

     骨免疫学に関わる最も重要な破骨細胞分化因子でTNFスーパーファミリーに属する．破骨細胞分化に必須であるだけでなく，免疫組織の形成や乳腺発達にも重要な生理的に多彩な機能を持つサイトカインである．RANKLは胸腺髄質細胞（mTEC）の分化・成熟に重要な役割を果しており，通常，mTECは自己免疫を防ぐために自己抗原特異的T細胞を排除している．

   
   • Fasリガンド；FasL(Fas ligand）， Fas受容体；FasR(CD95抗原），

     FasLは 細胞表面にある Fas と反応する細胞表面抗原で, Fas をもつ細胞 （T細胞など） にアポトーシスを誘導する．補体反応を抑制する．
     FasR（Fas抗原）は細胞死受容体ファミリーのメンバーである．角膜内皮や色素上皮細胞に存在する CD95．

   ★ Fasはヒト線維芽細胞株FSⲻ7によって免疫化を行ったマウスによって産生されたモノクローナル抗体を用いて最初に同定された．Fas という名称は FS7ⲻassociated surface antigen の略称に由来する．

   ★ DED：Death Effector Domain
   ★ DISC：Death Inducing Signaling Complex
   ★ RIP：Receptor Interacting Protein
   ★ FADD：Fasⲻassociated (protein with) Death Domain
   ★ FLICE：FADD Like IL1βⲻConverting Enzyme
   ★ cⲻFLIP：cellular FLICE Inhibitory Protein
   🗁 caspase：カスパーゼ / カスペース
   🗁 自己免疫疾患との関連：
   🗁 隔絶抗原組織での FasL

6. ❺インターフェロン（interferon；IFN：ウィルス干渉因子

   抗ウイルス作用のほか，MHC分子の発現，樹状細胞の成熟，抗腫瘍作用，網膜色素上皮細胞増殖作用を併せ持つタンパク質で，I型として α・β，II型として γ がある．

   • Ⅰ型インターフェロン：IFN-α／β．

     α は白血球，β は線維芽細胞によるなど，リンパ球(T細胞・B細胞・NK細胞)・マクロファージ・線維芽細胞・血管内皮細胞・骨芽細胞など多くのタイプの細胞で産生される．マクロファージとNK細胞をともに刺激し，特に抗ウイルス応答の重要な要素である．ウイルス複製を妨害し，感染細胞表面のクラスIHMCに結合したウイルス抗原の認識を増強する．腫瘍細胞に対しても直接的に増殖抑制作用を示す．

     形質細胞様樹状細胞のTLR7/9発現を介して，自己免疫疾患の増悪に関与する．

   • Ⅱ型インターフェロン（免疫IFN）：IFN-γ．

     自然免疫の主要因子で，NK細胞や1型細胞傷害性T（Tc1）細胞，および1型ヘルパーT（Th1）細胞によって産生される．IFN-γの主な標的細胞はマクロファージで，マクロファージを刺激・活性化して貪食による殺菌能を増強する．NK細胞・CD8陽性細胞傷害性T細胞(Tc細胞)の細胞傷害活性を増強する．
     II型IFNは，免疫系と炎症反応に対して調節作用を有し，リンホカインの一種ともされる．抗ウイルス作用と抗腫瘍作用があるが弱く，その代わりI型IFNの効果を増強する作用がある．また，Th1細胞から分泌された II型IFNはTh2反応を調節する作用でも重要である．過剰な産生は自己免疫疾患につながる可能性がある．

   • Ⅲ型インターフェロン：IFN-λファミリー
   • IFN-ω はウイルス感染または腫瘍の局所で白血球から分泌される．
7. ❻造血因子：造血を誘導するサイトカイン．広義のコロニー刺激因子

   炎症・免疫の場では白血球などを消費しているため，新たに前駆細胞の増殖を促すサイトカインである．
   コロニー刺激因子 colony stimulating factor；CSF：
   　• 顆粒球コロニー刺激因子 G-CSFは，内皮細胞および線維芽細胞によって産生され，好中球の前駆細胞の増殖を促す．
   　• 顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子 GM-CSFは， 内皮細胞，線維芽細胞，マクロファージ，肥満細胞，およびTh細胞によって産生され， 単球，好中球，好酸球，および好塩基球の前駆細胞の増殖を促す．マクロファージを活性化する．
   　• マクロファージコロニー刺激因子 M-CSFは， 内皮細胞，上皮細胞，および線維芽細胞によって産生され， 単球の前駆細胞の増殖を促す．
   幹細胞因子 SCF：骨髄間質細胞によって産生され，幹細胞の分裂を促す．　c-Kitリガンド，IL-3，IL-7，

8. ❼ケモカイン chemokine(chemotactic cytokines 白血球走化因子

   単球・マスト細胞・樹状細胞・リンパ球・線維芽細胞・血管内皮細胞などで産生される，白血球系細胞の走化性・活性化・制御因子．その他，組織形成に関与． サブファミリーには， C群(NK細胞ほかリンパ球に作用， CC群(主に単球，リンパ球や樹状細胞に作用， CXC群(主に好中球に作用， CX3C群，がある．
   作用細胞を好中球や単球とする「炎症性ケモカイン」，リンパ球や樹状細胞に作用する「免疫系ケモカイン」とすることもある．

   • RANTES(regulated upon activation，normal T cell expressed and secreted：CCL5)

     CC chemokine / intercrine に属し，好塩基球からヒスタミンを放出，好酸球を活性化し強い遊走能をもたらす．単核球とメモリーT細胞に対して NFⲻκB 依存的な走化性を示す．T 細胞・顆粒球・マクロファージ・線維芽細胞・mesangial cells・腎尿細管上皮細胞などが遊離する．ヒト遺伝子部位は 17q11-q21 と言われる．

   • Eotaxin：好酸球に対する最も強力な遊走因子CCL11
   • IL-8(CXCL8
9. オートクライン，パラクライン(ジャクスタⲻクライン)，・・・
   • autocrine：細胞の分泌する因子が，その細胞自身に影響を与える分泌様式．自己分泌．
   • paracrine：細胞の分泌する因子が，その近傍にある細胞に影響を与える様式．傍分泌．
   • endocrine：細胞の分泌する因子が，血液循環に入り遠隔組織で機能する様式．内分泌．

●補体系 

●抗原認識と共刺激

●Toll様受容体(Toll-like receptor；TLR)ファミリー

●パターン認識受容体(PRRs)